“阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病，例如帕金森氏症和额颞叶痴呆，其特征是大脑中的异常蛋白质聚集。 如果你打散了这些聚集物，但由于水槽（淋巴系统）堵塞而无法清除这些碎片，那么你就没有取得多大成就。 你必须疏通蛋白引流的水槽才能真正解决问题。”——谢庆平

阿尔茨海默病的基本情况

参考文献：

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我国阿尔茨海默病的概况和其对社会的影响

近年来，为满足老年人多样化养老的需要，在政府大力支持下，养老机构迅速增加，多元化、多层次的机构养老体系基本建立，较好地满足了老年人生活照顾护理的需要，但针对老年医疗需求的医疗卫生服务体系尚未完全建立，养老机构与医疗机构相互独立，养老院不提供全面医疗服务，而医院只负责疾病治疗，老年人一旦患病就不得不往返于家庭、医院和养老机构之间，既耽误治疗，也增加了家属负担。医疗和养老的分离，也致使许多患病老人把医院当成养老院，加剧了医疗资源的紧张。目前，全世界阿尔茨海默病患者已达4600多万，平均每3秒增加一位患者。中国阿尔茨海默病患者约占全世界病例总数的四分之一，平均每年增加30万的新发阿尔茨海默病例。众所周知，老龄化问题是世界上很难解决的问题之一，世界上很多的发达国家正在经历着这样的问题，中国虽然处在发展阶段，但是现在也正面临着这样的问题。人口老龄化是指总人口中因年轻人口数量减少，年长人口数量增加而导致的老年人口比例相应增长的动态。健康中国行动推进委员会办公室2019年7月29日新闻发布会文字实录中我们了解到，根据我们国家老年人口数以及痴呆症患病率，据研究大概是5.56%，按照这个来计算，目前我国的老年痴呆症的患者估计达到1300多万，由于老龄化在迅速发展，到2050年的数字可能会超过4000万，所以痴呆症的发生不仅是严重的影响患者自己的生命质量和寿命，它更会给家庭和社会带来沉重的医疗花费以及照料的负担，已经成为越来越严重的公共卫生问题和社会问题。

杭州求是医院、杭州华宫医院响应国家号召，作为浙江首批坚持医养结合的综合性医院和养老院，从2014起便着重于老年病的治疗和研究。谢庆平教授作为杭州求是医院、杭州华宫医院的医学领导人，美国克利夫兰医学中心客座教授，原浙江省显微外科学会主任委员，在治疗阿尔茨海默病等老年化神经性退行性疾病的研究中，提供了前沿的超级显微手术的治疗途径，为阿尔茨海默病人的外科治疗带来了曙光，也为阿尔茨海默病的研究和治疗提供了中国外科的重要方法。谢庆平教授首创的深颈部超显微淋巴静脉吻合术，从2019年开展以来，已经接治近300名神经退行性疾病的患者， 包括阿尔茨海默病，帕金森病，渐冻症和脑中风后遗症的患者，其中接受手术治疗的阿尔茨海默病的病人上百位，病人在接受LVA 手术后的1周，1个月，3个月，1 年都有不同程度在行为和性格以及运动能力方面的改善。接受MMSE 和MOCA 测量表随访的病人，几个月后的分数也有不同程度的增加。家属满意度比较高。

什么是深颈部淋巴静脉吻合术（LVA）和其原理

据脑膜淋巴液回流途径的最新理论，脑内有两套淋巴回流系统（类淋巴系统和脑膜淋巴管系统），它们在运输脑内多余或者说有害的蛋白沉积方面是唯一可以代谢这些蛋白的物理途径。淋巴系统不仅有免疫功能，它也承担着运输颅内异常蛋白的交互作用。我们这一外科技术的原理是采用颈部相对应的淋巴管和静脉进行吻合引流，以降低深部脑组织内的淋巴压力，加快脑组织的淋巴回流，清除与阿尔茨海默病相关性代谢产物（各种蛋白）的淤积。从而减轻深部脑组织的淋巴水肿，改善脑功能，促进阿尔茨海默病患者症状的恢复。说得再通俗一点，就是避开堵塞的颈淋巴结，将颈部淋巴管直接连接至静脉，进行颈部淋巴管快速引流，充分排出脑内β淀粉样粘蛋白，加快脑脊液（CSF、ISF）的冲刷从而达到改善病情，甚至较全面恢复病人大脑神经功能的目标。可以类比于在拥挤的交通道路上建造一条高速通路，让堆积的蛋白通过新建立的淋巴管静脉通道，快速排除有害蛋白，从而改善阿尔茨海默病人相关症状。

科学原理和解释

国外学者对脑内淋巴系统的研究和思考：

根据华盛顿大学医学院于2019年4月28日发表在《自然》杂志上的研究结果表明，大脑的引流系统（即脑膜淋巴管）在神经退行性疾病中发挥着关键但未被充分认识的作用，而修复有缺陷的引流系统可能是释放某些阿尔茨海默病治疗潜力的关键疗法。

“淋巴管是一个水槽，”共同资深作者、Alan A. 和 Edith L. Wolff 病理学与免疫学杰出教授兼 BJC 研究员 Jonathan Kipnis 博士说。在出现健忘和混乱等症状之前二十年或更长时间，阿尔茨海默病患者的大脑中就开始形成淀粉样蛋白的粘性斑块。多年来，科学家们一直试图通过开发清除此类斑块的疗法来治疗阿尔茨海默病，但收效甚微。最有前途的候选药物之一阿杜卡单抗（aducanumab）最近在一项临床试验中被证明可以有效减缓认知能力下降，但在另一项临床试验中却失败了，这让科学家们感到困惑。Kipnis 也是一名神经外科、神经病学和神经科学教授，他在 2015 年发现脑膜淋巴管是大脑的引流系统。几年后，即 2018 年，他证明该系统的损伤会增加小鼠体内淀粉样蛋白的积累。他怀疑抗淀粉样蛋白药物的好坏参半且常常令人失望的表现，可以用阿尔茨海默病患者淋巴功能的差异来解释。但证明这种预感具有挑战性，因为没有工具可以直接测量一个人的脑膜淋巴管的健康状况。研究人员认为，“排污管”堵塞的影响可能会波及小胶质细胞，这些细胞充当大脑的清理人员，因此以小胶质细胞基因表达模式改变的形式来寻找淋巴损伤的证据。小胶质细胞在阿尔茨海默病中发挥着复杂的作用：它们似乎在疾病早期减缓了淀粉样斑块的生长，但随后又加剧了神经损伤。研究人员用了一组在遗传上容易形成淀粉样斑块的小鼠的脑膜淋巴管，让另一组小鼠的淋巴管保持功能进行比较，并分析了小胶质细胞表达的基因模式。淋巴功能障碍使小胶质细胞转向更有可能促进神经退行性变的状态。此外，当共同资深作者、精神病学和遗传学助理教授奥斯卡·哈拉里 (Oscar Harari) 博士比较了小鼠和人类（包括 53 名死于阿尔茨海默病的人和 9 名死于大脑健康的人）的小胶质细胞中的基因表达模式时，发现 人类的小胶质细胞与淋巴管受损的小鼠的小胶质细胞最为相似。“我们在脑膜淋巴管被消融的小鼠的小胶质细胞中发现了一个特征，”赫拉里说。“当我们协调人类和小鼠的小胶质细胞数据时，我们在人类数据中发现了相同的特征。另一种细胞类型，即排列在淋巴管内部的内皮细胞，为大脑引流系统的重要性提供了额外的证据。共同通讯作者、精神病学、遗传学和神经学教授卡洛斯·克鲁查加博士（Carlos Cruchaga）确定了小鼠淋巴内皮细胞中表达最高的基因。他发现许多相同基因的遗传变异与人类阿尔茨海默病有关，这表明淋巴管问题可能会导致这种疾病。在小鼠研究和现在的人类研究中，有几种抗体似乎对减少淀粉样蛋白沉积非常有效，”合著者、安德鲁·B·琼斯和格雷琴·P·琼斯教授兼神经病学系主任大卫·霍尔茨曼医学博士说。“现在，有些药物似乎还能减缓患有非常轻度痴呆症或阿尔茨海默氏症引起的轻度认知障碍的人的认知能力下降。然而，认知影响并不大，人们想知道脑膜淋巴系统功能障碍是否可能部分与目前观察到的对认知的有限影响有关。脑膜淋巴系统似乎不仅影响阿尔茨海默病病理学中淀粉样蛋白成分的进展，而且还影响对免疫治疗的反应。

谢庆平教授对此研究结果的外科答卷

当Aβ蛋白的产生与清除失衡时，会导致大脑中Aβ沉积。而在我们人体中主要有3种方式能够清除过量的Aβ。

第一，Aβ被各种蛋白酶系统清除降解。小胶质细胞和星形胶质细胞的胞外如脑啡肽酶、胰岛素降解酶、血管紧张素转换酶和胞内如溶酶体、核内体、泛素-蛋白酶体等均可降解可溶性Aβ。           

第二，在血脑屏障处，Aβ可经脑内内皮细胞的特殊转运系统进入血液而被清除。

     第三点也是我们关注的重点，在细胞间质中，Aβ可由胶质淋巴系统和血管周围引流通路进入血液而被清除。自从2015年发现了脑膜淋巴系统，研究学者就注意到，类淋巴通路对Aβ的清除作用。

      而我们手术的关键就是重开这一清除系统，使得清除系统能够正常运行，那么自然就能对患者起到治疗效果。这就是为什么我们手术治疗阿尔茨海默症效果比较明显的原因。

美国第二大医学中心克利夫兰医学中心对谢庆平教授的学术发现表示"非常震撼"，于2023年4月聘请谢庆平教授为克利夫兰医学中心客座教授，到美国俄亥俄州总部进行学术访问，并签署长期院方学术合作协议。目前杭州求是医院作为克利夫兰医学中心的合作单位，对于阿尔茨海默病等在淋巴重建治疗的学科方面将会与国际接轨，接受和吸收国际前沿和科学的治疗方式。目前第一篇学术短文也在美国整形外科PRS(整形和重建手术专栏)发表，题目为：rewiring the brain-the next frontier in supermicrosurgery。被美国同行称为显微外科的下一个技术前沿。

外科手术的优势

LVA(淋巴静脉吻合术)简介和其安全性：

淋巴静脉吻合术（Lymphovenous Anastomosis，LVA）是一种用于治疗淋巴水肿的微创手术技术。它通过连接受影响的淋巴管到邻近的静脉，帮助淋巴液排出，从而减轻或改善患者因淋巴水肿而引起的肿胀和不适。这种手术方法通常用于治疗乳腺癌手术后引起的相关淋巴水肿以及其他引起的淋巴水肿症状。

淋巴静脉吻合术的发现和快速发展归功于日本外科医生Mikinori Kono。他于1960年代首次提出并开展了淋巴静脉吻合术，作为一种治疗淋巴水肿的新方法。通过将受阻塞的淋巴管连接到邻近的静脉，该手术能够提高淋巴液的排出效率，从而减轻患者的症状。

Kono的贡献为淋巴水肿的治疗开辟了新的途径，使得患者能够更好地消除淋巴水肿。随着医学技术的不断进步，淋巴静脉吻合术已经得到了改进，成为一种相对安全和有效的微创手术方法，帮助患者重获健康。

作为一个成熟的外科手术方法，LVA 本身的相对安全，但是对操作医生的解剖技术和基础知识和实践的要求非常高，需要专业的显微外科知识和不断地适应在显微镜下的手术实践。根据专业机构的统计，目前在全世界可以操作超级显微手术的外科医生少于600人，其中的专家级人数更是寥寥无几。但作为颈部LVA最新理论的先行者，谢庆平教授也在中国医学界举办的淋巴水肿继续学习教育中，担任教学指导任务，为中国在淋巴水肿治疗的继续教育过程中持续进行并提供最新的操作方式。在不久的将来，希望可以创立专门针对脑内淋巴水肿的超级显微外科的亚专科，服务更多的阿尔茨海默病患者。

外科手术的有效性和持续性：

根据解剖学和自然科学的研究结果，颈部淋巴系统作为唯一链接大脑内部淋巴系统和体外循环的通路，将堵塞的淋巴结处理后，流入淋巴管接入静脉的过程，对于脑内淋巴系统高压的释放是快速的。这就是为什么手术结束后的1天甚至几个小时后， 病人的感受就会有好转的变化。根据谢庆平教授在《中华显微外科杂志》发表的文章可以大致了解手术后的病情恢复情况如下：

患者背景

一位84岁的阿尔茨海默病患者，五年前被专科医院确诊。尽管长期接受药物治疗，但其病情逐渐恶化，表现为逻辑混乱、攻击性行为、无法进食、大小便失禁、无法行走、空间视觉障碍、严重遗忘等。经过术前MRI检查，显示出老年性脑改变。 

手术决策与批准

鉴于患者的病情和日常生活受损程度，医生决定尝试颈深淋巴管和静脉吻合术。在征得患者及其家属的知情同意后，手术方案得到了医院伦理委员会的批准（批准号：330103009-202100003）。

手术过程

手术采用超级显微外科技术，在放大40~60倍双目手术显微镜视野下进行。手术分为两步：

淋巴管-静脉端侧吻合：在血管夹阻断血流的情况下，医生修剪淋巴管并进行端侧吻合，确保吻合处无渗漏，血流畅通。

淋巴管-静脉端端吻合：医生结扎了静脉管的远心端，预备近心端开口，使用11-0或12-0缝线与匹配的淋巴管进行等距吻合。吻合完成后，医生松开血管夹，检查确保无渗血。

手术中，医生注意到荧光染色的淋巴液顺利流入静脉，呈持续流动状态，这是手术成功的标志。

具体操作如下：1.颈部术区淋巴管定位：术前采用多普勒超声检测颈部Va淋巴结分区中的副神经淋巴结链走行，和淋巴结Ⅴa区（胸锁乳突肌后缘与斜方肌前缘的夹角区域，下线在甲状舌骨肌下腹为界，上方为Ⅴa区）的副神经淋巴结链状况，手术以Ⅴa区中点胸锁乳突肌后缘与颈外静脉交叉点为中心为体表投影，沿胸锁乳突肌后缘斜行切开，切口线长约6cm。

2.荧光示踪与淋巴管和脂肪内静脉的解剖：术中采用吲哚菁绿针25mg/0.2ml（丹东医创药业）和0.8ml0.9%的生理盐水混合稀释5倍，用1ml注射器沿颈动脉鞘间隙达至颈静脉孔处，推注0.2ml稀释的吲哚青绿液。应用激光淋巴成像检查仪进行淋巴管染色示踪。发现在双侧副神经淋巴结链周围的淋巴管均被荧光标记，找到荧光标记的增粗淋巴管，其淋巴管直径约为0.2mm左右，多根多束解剖备用。左侧进行一处淋巴管-静脉端侧吻合，一处淋巴管-静脉端端吻合；右侧进行一处淋巴管-静脉端侧吻合。操作全过程在3D显微镜下进行中注意采用双极电凝及时止血。

3. 淋巴管-静脉吻合术：淋巴管-静脉吻合术均在放大40-60倍的状态下采用双目镜下进行操作。

淋巴管-静脉端侧吻合: 端侧吻合口径为静脉管0.6mm，淋巴管0.2mm。以静脉回心端为方向，呈30°夹角切开一侧静脉管壁。再次修剪淋巴管长度，修剪后发现有淋巴液溢出。淋巴管切断的近心端不做处理，远心端采用11-0或12-0缝线以等距6针的方式进行端侧吻合。

淋巴管-静脉端端吻合: 端端吻合口径为淋巴管和静脉均为0.2mm。静脉管的处理为结扎远心端、预备近心端开口，用11-0或12-0缝线与匹配口径的淋巴管进行等距4针的端端吻合，吻合后松开静脉血管夹，检查有无渗血情况。

吻合完毕后，检查切口及吻合口处无渗血和渗液，再次使用吲哚菁绿稀释液推注0.2ml于颈静脉孔处在激光淋巴成像检查仪上可以看观察到淋巴液流入静脉，荧光成像呈不断的流动状态。充分止血后放置引流管，采用4-0薇乔线分两层关闭切口。

MMSE和MoCA指标的变化

在手术前，患者的MMSE评分为3分，CDR评分为3分，MoCA量表评分为2分，符合重度痴呆诊断标准。而在术后6个月，患者的MMSE评分上升至20分，CDR评分下降至1分，MoCA量表评分上升至18分。这意味着，在手术后的6个月里，患者的认知功能得到了显著改善，生活质量也得到了明显提升。

颈深淋巴管静脉吻合术的成功案例证明了其在改善阿尔茨海默病症状方面的效果。这不仅为阿尔茨海默病患者带来了希望，也为医学界开辟了新的研究领域，引发了广泛的关注和借鉴。

随着技术的不断优化和应用的不断扩大，颈部LVA有望成为阿尔茨海默病治疗领域的一项重要突破，为更多阿尔茨海默病患者和家庭带来健康和幸福。

世界阿尔茨海默病日，让我们一起点亮记忆之光！